摘要

背景 评估糖尿病足病（DFD）与2型糖尿病（T2DM）患者致命和非致命事件发生率之间的关联。

方法

我们建立了一个2010年至2015年间首次出现DFD的人群队列，并随访至2018年。这些受试者按照1比1的比例基于倾向评分匹配没有DFD的T2DM患者。计算了随访期间的全因死亡率率、新DFD发作、截肢、心血管疾病或复合结局（包括全因死亡率和/或心血管事件）的发生情况。进行Cox比例风险分析以评估不同事件的风险比（HR）。 

结果：总共比较了11,117例患有首次DFD发作的T2DM患者与没有DFD的患者。观察到DFD组的复合结局发生率更高（每100人年33.9 vs. 14.5），新的DFD事件发生率也更高（每100人年22.2 vs. 1.1）。与无DFD相比，首次DFD发作者的各种事件HR更高，尤其是截肢和新DFD发生的比率均高（HR分别为19.4，95% CI：16.7–22.6；HR：15.1，95% CI：13.8–16.5）。

结论：尽管DFD常常与其他风险因素共存，但它本身携带了较高的发病率和死亡率风险，在T2DM个体中应被视为一种严重的并发症。

关键词 截肢，心血管事件，糖尿病足病，初级卫生保健，发病率，严重结果

背景

2型糖尿病(T2DM)是世界范围内最常见的慢性疾病之一，与生活质量下降、预期寿命缩短和医疗费用增加有关[1]。糖尿病足病(DFD)是T2DM的一种严重并发症，给患者和医疗费用带来沉重负担[2]。此外，这种情况导致的死亡风险比其他常见疾病，如乳腺癌或结肠癌更高[3]。

糖尿病足溃疡（DFU）是DFD最常见的形式之一，并增加了感染和截肢的风险[2]。据估计，19-35%的T2DM患者在其一生中会发展出DFU，其中50-60%会发生感染，20%最终需要截肢[4]。大约10%的这类患者在首次出现DFU后的一年内会死亡，5年生存率仅为50-60%[4，5]。尽管有报道称由于对糖尿病患者的护理改善[6]，DFU的发生率和截肢数量（尤其是大截肢）有所下降，但在不同国家甚至同一国家内，因DFD导致的截肢和死亡率仍存在显著差异[7]。

多项研究报道，DFD是心血管疾病、下肢截肢和死亡等重大临床结局的重要风险因素[8-12]。然而，许多重要的变量增加了并发症的风险，使得其预防和管理变得困难。已确定多种临床因素与DFD患者预后不良相关，包括年龄、糖尿病病程、血糖控制情况、心血管风险因素以及微血管和大血管并发症[4]。在没有适当设计的研究情况下，尚不清楚这些因素中的每一个对患者预后的影响是什么，以及DFD是否可以作为独立于其他严重潜在病理风险因素的预后因素[4]。迄今为止，一项使用匹配技术对照基线特征（年龄和性别）的回顾性队列研究发现[13]，患有DFU的个体相较于无足溃疡、骨髓炎或截肢史的糖尿病对照组患者，其发病率、死亡率和额外医疗费用均较高。然而，该研究仅根据年龄和性别进行匹配，而未考虑其他风险因素。

近年来，随着包含大量受试者全面临床信息的医疗数据库的可用性，为研究人员提供了宝贵的信息资源，使他们能够洞察健康状况及其随时间的发展。此前，我们报告了诸如男性性别、糖尿病病程、糖尿病并发症和既往DFD史等风险因素与初级保健人群中DFD的存在有关[14]。基于上述研究，我们进行了当前研究，旨在调查西班牙加泰罗尼亚地区DFD与T2DM个体致命和非致命结局发生率之间的关联。该分析包括一个大型队列，涵盖患有和不患有DFD的T2DM患者，这些患者按重要预后因素进行了匹配。

方法

研究设计与设置

我们根据RECORD指南（补充材料中包含的清单）进行了一项纵向回顾性队列研究，比较了首次发生DFD的个体与没有该状况的T2DM个体。使用了SIDIAP初级医疗数据库：SIDIAP（初级保健研究信息系统）是西班牙广泛用于糖尿病流行病学和药物流行病学研究的一个经过良好验证的数据库[15，16]。它包含了来自加泰罗尼亚健康研究所（ICS）下属初级卫生保健中心患者的电子病历中的常规收集健康数据。ICS是加泰罗尼亚主要的初级卫生保健提供者，覆盖了该地区超过80%的人口。队列纳入期定义为2010年1月1日至2015年12月31日。

研究对象

我们从数据库中选择了在纳入期间诊断为T2DM的所有受试者。T2DM通过ICD-10诊断代码（国际疾病分类第10次修订版）E11和E14来定义)[17]。排除了其他类型糖尿病（ICD-10：1型糖尿病，E10；营养不良相关糖尿病，E12；妊娠糖尿病，O24；其他特定类型的糖尿病，E13）的患者。在2010年至2015年的纳入期内，我们选择了两组研究对象：一组为首次发生DFD的个体，另一组为没有该状况的个体。通过诊断代码及其子代码识别出患有DFD的人群，包括下肢溃疡（L97，E11.621）、骨髓炎（M86）、坏疽（I96，E11.52）、下肢截肢（Z89）、手术分离程序（0Y6）或夏科关节病（M14.6，E11.61）。这种识别患有DFD人群的方法之前已发表[14] (附表1.1)。

变量和研究事件

在索引日期，我们收集了不同变量的信息，包括年龄、性别和生活方式数据（当前烟草和酒精消费）。此外，在索引日期前一年内收集临床变量信息（包括血压、体重指数（BMI）、实验室参数、合并症的存在情况以及同时使用的药物）。高血压和高脂血症基于诊断代码和/或每种状况的处方治疗来确定。心血管疾病和糖尿病并发症（微血管和大血管）通过相应的诊断代码来识别。慢性肾病通过记录的诊断代码和/或CKD-EPI估算的肾小球滤过率< 60 ml/min/1.73m² 和/或尿白蛋白/肌酐比值> 30 mg来定义。这些临床变量和健康状况的定义之前已发表[14]。

在随访期间（从索引日期到2018年12月31日，或死亡或退出数据库），我们收集了不同结局的数据。作为单一结局，我们收集了新发DFD或DFD复发的数据（ICD-10诊断代码为下肢溃疡和/或骨髓炎和/或坏疽和/或下肢截肢和/或与下肢截肢相关的手术分离程序和/或夏科关节病），心血管疾病（ICD-10诊断代码为卒中、缺血性心脏病、外周动脉疾病、心力衰竭），截肢（ICD-10诊断代码为下肢截肢和/或与下肢截肢相关的手术分离程序）和全因死亡率。我们还分析了由心血管疾病和/或全因死亡率组合定义的复合结局。心血管疾病还包括外周动脉疾病作为一种额外的不利结局以及其他心血管疾病，这是糖尿病患者更全面且临床上相关的结局[18]。用于定义这些事件的代码总结在补充表1.2中。

统计方法

我们应用倾向评分匹配（PSM）技术以考虑两组之间（有和没有DFD）预后因素的差异：预先定义的基线变量包括年龄、性别、纳入年份（日期）、糖尿病病程及以下合并症的存在情况：高血压、高脂血症、微血管并发症（视网膜病变、神经病变、慢性肾病）和大血管并发症（外周动脉疾病、缺血性心脏病、卒中、心力衰竭）。使用MatchIt R包[19]，并对所有变量（除纳入年份外，采用精确方法）应用最近邻匹配方法。该方法包括无放回抽样、基于距离的广义线性模型（logit连接函数）、无卡钳值、1:1比率。我们估计了倾向评分中包含变量的标准差，并生成了概率点分布的密度图和PP图。分类变量报告为数量和频率，连续变量报告为均值和标准差。我们计算了事件的数量、人年数、发病率（IRs）和发病率比（IRRs）（带有95%置信区间），比较了有和没有DFD的两组个体。我们进行了Cox比例风险回归模型，以估计不同事件的风险比（HRs）（未调整和调整后的）。调整后的HRs考虑了诸如索引日期时的年龄、性别、吸烟状态、酒精消费、糖尿病病程、高血压、高脂血症、慢性肾病、视网膜病变、微血管并发症和大血管并发症等变量，并按BMI和HbA1c水平（< 8%/64 mmol/mol，≥ 8%/64 mmol/mol）进行分类。缺失数据处理如下：（1）对于二分变量和事件，如健康问题或药物，数据库中缺乏信息被视为不存在这些条件或药物，没有缺失数据；（2）对于实验室参数和BMI，缺乏值被视为缺失（在表格中显示为“缺失”）；（3）对于PSM，我们没有考虑缺失类别，因为存在失去潜在研究对象的风险；（4）我们通过引入一个‘缺失’类别在模型调整中处理具有潜在缺失数据的变量，如吸烟状态、HbA1c和BMI。此外，我们根据DFD的严重程度进行了亚组分析，比较了仅患有足部溃疡的人群与患有更严重形式DFD的个体。患有糖尿病足溃疡的个体仅包括那些首次出现足部溃疡的人。更严重的DFD组包括首次出现骨髓炎、坏疽、夏科关节病、下肢截肢和与下肢截肢相关的手术分离程序的个体。我们使用不同的统计分析和R统计软件包进行匹配[20-22]。所有分析均使用R统计软件版本4.3进行。

附表1.1：DFD的定义

附表1.2：事件的定义

结果

研究流程图如补充图1所示。在纳入期间共识别出389,944名符合研究标准的个体。其中，11,117名个体经历了首次DFD发作，并与没有DFD的个体进行了匹配。补充图2.1和2.2显示了匹配前后匹配变量的特征。

匹配后的受试者特征

匹配年龄、性别、纳入年份、糖尿病病程及合并症后，两组（有DFD和无DFD）的临床特征具有可比性（表1）。总体人群中，在纳入时超过一半的受试者（56.7%）至少75岁，大多数为男性（57.4%），平均糖尿病病程为10.1年（± 7.37）。根据基线临床特征和相关风险因素创建了均衡的组。患有DFD的人群更年轻，当前吸烟者更多，BMI更高，血糖控制较差且血脂状况不佳，肾小球滤过率也较低，相比之下没有首次DFD发作的个体。

研究事件

我们队列中的平均随访时间为3.78（± 2.31）年。在随访期间，几乎所有研究事件的发生率在DFD患者中均高于没有首次DFD发作的个体。这些发生率在复合心血管结局（每100人年分别为33.9 vs. 14.5）和新的DFD发作（每100人年分别为22.2 vs. 1.1）方面尤为显著。

比较不同事件的发生率比（IRRs），首次DFD发作者的截肢事件IRRs特别高：该比率是23倍（IRR：22.8，95% CI：19.7；22.8）相比那些没有DFD的个体。表2显示了随访期间的研究事件。

在比例风险分析中，DFD患者的所有事件发生率均较高。特别是截肢（HR：18.74，95% CI：16.22；21.64）和新的DFD发作（HR：15.14，95% CI：13.85；16.56）的风险显著增加。即使在调整了不同风险因素后，某些事件仍然显示出较高的风险，包括心血管事件（HR：2.27，95% CI：2.17；2.38）、复合结局（HR：2.30，95% CI：2.22；2.38）和全因死亡率（HR：2.24，95% CI：2.15；2.33）。图1和补充表2总结了调整和未调整的风险比（HRs）。

根据初始糖尿病足病严重程度进行的亚组分析

在根据糖尿病足病（DFD）严重程度分层的亚组分析中，那些患有更严重形式DFD（骨髓炎、坏疽、夏科关节病或下肢截肢）的个体相比仅以足部溃疡作为首次发作的个体，其新的DFD发作、截肢和心血管事件的发生率更高。在调整了不同风险因素后，只有截肢和新的DFD发作的风险在更严重的DFD患者中仍然较高（见补充表3）。

附图1：队列定义流程图

附图2.1：纳入倾向性评分的变量的标准化差异

附图2.2：匹配前后的密度图

匹配后研究对象的特征

表1：研究对象在指标日期的基线特征

表2：不同研究事件发生率

图1：不同研究事件的未调整和调整危险比。A：不同临床结局的未调整危险比；B：不同临床结局的调整风险比

附表2：未调整和调整不同研究事件的风险比

附表3：关于DFD严重程度的结局的亚分析

讨论

 

在我们的分析中，考虑到潜在的伴随风险因素后，我们发现首次发生DFD的人群非致命事件（包括心血管疾病和截肢）的风险显著增加。同样地，与匹配的无DFD个体相比，这些人群的致命事件（如主要不良心血管事件和全因死亡率）风险也有所增加。

在本研究中，随访期间DFD组中新发DFD事件的发生率为22.3/100人年。已知先前有糖尿病足溃疡的患者复发新溃疡的概率很高，在第一年内达到40%，五年内高达65%[23]。在Eurodiale研究中，糖尿病人群中DFD复发率在三年时为57.5%[24]。如此高的复发率可能是由于多种因素造成的，包括对首次发作治疗不足[23]。在我们小组之前的研究中，发现既往DFD是该病的主要风险因素（比值比为13.9；95% CI：11.81–14.72）[14]。

关于截肢，据估计80%的截肢发生在DFD之后[25]。不同国家乃至同一国家内部，糖尿病患者的截肢发生率差异很大。在我们的分析中，首次DFD发作者截肢事件的发生率比没有该状况的个体高22.8倍（IRR：22.8，95% CI：19.7；22.8）。众所周知，足溃疡是下肢截肢的重要风险因素[7，26，27]。Margolis等人使用美国Medicare数据进行的一项研究表明，大约每年5%的足部溃疡患者需要截肢[28]。骨髓炎患者截肢的比例上升至13%，而合并外周动脉疾病（PAD）的糖尿病亚组人群中，下肢截肢的发生率约为总体糖尿病人群的4倍。由于记录的性质，我们真实世界初级保健研究中难以估计首次DFD发作时是否伴有足部感染，并且由于初级保健中缺乏精确和标准化的诊断标准，PAD可能被低估[29]。最近由我们小组发布的评估加泰罗尼亚地区糖尿病足溃疡发病率的结果显示，在适当通过脉搏触诊和踝臂指数探索/诊断的情况下，64.5%的患者存在PAD[30]。

已有报道指出，患有DFD的人群具有更高的死亡风险[10，13，31]。在本研究中，随访期间首次DFD发作者的死亡率是无DFD个体的两倍（分别为16.8% vs. 8.2%）。这一发现与其他先前的研究一致。Boyko等人在一项前瞻性研究中，平均随访1.8年，观察到发展出足部溃疡的受试者相对死亡风险为2.39（95% CI 1.13至4.58），相比之下未发展出足部溃疡的受试者[32]。Walsh等人在一项涉及414,523名糖尿病患者的五年研究中发现，在控制了可能影响死亡率的主要已知糖尿病并发症后，调整后的HR为2.48（95% CI：2.43，2.54）[33]。Saluja等人的荟萃分析得出结论，患有糖尿病足溃疡与全因死亡率增加相关（汇总相对风险为2.45，95% CI 1.85–2.85）[11]。

关于心血管事件，我们发现DFD患者的心血管事件发生率更高，包括复合结局，相较于无DFD的个体。DFD患者的CV事件和死亡率风险是无DFD个体的两倍多。之前已经描述过DFD患者中大血管疾病的较高患病率[12，27，34，35]。总的来说，缺乏评估DFD和T2DM随访期间大血管并发症发生率和风险的研究。Alonso等人使用西班牙数据库观察到，2007年至2011年间研究的T2DM和DFU患者中急性心肌梗死的年发病率为0.4%。该研究中的DFU患者合并症的患病率低于当前研究[36]。

据我们所知，上述提到的先前研究均未使用匹配方法来正确评估DFD作为强独立预后因素的内在临床影响。然而，由于这些研究的观察性质，应考虑并控制混杂变量。Ramsey等人的一项回顾性研究使用了这种方法，尽管仅根据年龄和性别匹配了T2DM和DFU的8,905名患者，并未匹配其他临床相关的变量如合并症和糖尿病病程[13]。作者报告称，随访三年的死亡率为28%，相比之下无DFD组为13%。

迄今为止，先前发表的关于DFD的研究证据表明，这种复杂状况是不良临床预后的风险因素[4，36]。然而，这些研究存在重要的方法学局限性。利用匹配技术使我们能够正确考虑与DFD患者不良结局相关的初级基线风险因素。我们研究的结果表明，即使在控制了T2DM患者的重要临床基线风险因素后，首次DFD发作仍是严重血管疾病和整体健康不佳的强烈指标，其存在与严重的不良预后密切相关。结果强调了在规划这些患者的治疗和随访护理时识别这一因素的重要性。此外，我们研究的一个重要特点是受试者按重要基线已知风险因素进行了匹配。我们的研究结果显示，首次DFD发作不仅与经典的贡献因素（如微血管和大血管并发症）有关，还与更差的结局有关。这引出了一个概念，即糖尿病微血管病变也可能影响非经典微血管床，例如下肢的任何器官/组织[37]。此外，高血糖不仅导致微血管和大血管损伤，还会直接损害暴露于高血糖的所有组织中的细胞，可能导致细胞/器官功能障碍[38]。因此，首次DFD发作预示着慢性高血糖暴露对个体累积不利影响的严重程度。

本研究存在一定的局限性

首先，由于这是基于真实世界初级保健数据的研究，存在一些缺失值和未测量变量的可能性。其次，由于不同医疗专业人员在健康状况和程序编码上的标准化不足，诊断登记可能存在错误，特别是与DFD的发生和DFD发作愈合相关的记录[14，39]。然而，我们使用了稳健的统计技术，并使用倾向得分匹配创建了良好的平衡组，作为解决和增强因果推断有效性的有价值的工具。另一个限制是缺乏特定的CV死亡率数据，这可能会影响对主要心血管不良事件发生率的估计。为此，我们创建了一个复合结局，包括全因死亡率。该策略先前被使用，并被证明是可行的[18，40]。此外，关于社会经济数据、心理健康状况的信息有限，没有关于受试者生活方式变量的信息，这些信息可能是有价值的信息。此外，从该队列中获得的数据不包括癌症事件或癌症死亡率的编码。

 

结论

这项真实世界研究的结果表明，独立于其他危险因素，DFD与较高的发病率和死亡率相关。DFD是糖尿病的严重并发症，预示着T2DM患者的不良预后。未来的干预措施应侧重于早期预防糖尿病相关的足部问题，以提高患者的生活质量和生存率。